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    公开号:WO1992002516A1
    申请号:PCT/JP1991/000857
    申请日:1991-06-26
    公开日:1992-02-20
    发明作者:Takashi Ebata；Hajime Matsushita；Nobuhiro Mizutani；Kazuo Itoh
    申请人:Japan Tobacco Inc.；Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D473-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 2' , 3' -ジデォキシ _ 2' , 3' -ジデヒ ドロヌ ク レオ シ ド 頹の製造方法 技 術 分 野
    [0003] この発明は、 2' , 3' -ジデォキシ - 2' , 3' -ジデヒ ドロヌ ク レ オシ ド頹の製造方法に関する。 背 景 技 術
    [0004] 下記一般式 （ I ) で表わされる 2' , 3' -ジデォキシ - ジデヒ ドロヌ ク レオ シ ド類は、 抗ウィルス作用、 抗ガン作用 等の医薬上有用な性質を有し、 また、 抗 H1V剤と しても知ら れ、 医薬品の原料と して有用な化合物である。
    [0005]
    [0006] (式中、 R 1 は保 ^基を有する こ と もある水 ¾基、 および Β はプリ ンまたはピリ ミ ジ ン核^塩基を表わす）
    [0007] このような 2' , 3' -ジデォキン - 2' , 3' -ジデヒ ドロ ヌ ク レオ シ ド類の製造方法と しては、 リ ボヌ ク レオ シ ドを用いる方法
    [0008] (ジ ャ ー ナノレ · ォ ブ ♦ ジ ♦ オノレガニ ッ ク ' ケ ミ ス ト リ ー 3 . 30 ( 1974 ) 、 同誌 53 517ΰ 19SS) 、 および同誌 54、 2 Π ( 1989) 参照） 、 ΐ -デォキシヌ ク レオン ドを用いる方法 (ジャ ーナノレ ♦ ォブ ' ジ ♦ ァメ リ カ ン ' ケ ミ カノレ ♦ ソサイ テ ィ 88、 1 549 ( 1 6) 、 およびジャ ーナル ♦ ォブ ' ジ ' ォル ガニッ ク ♦ ケ ミ ス ト リ — 、 S 1 7 ( 1967 ) 参照） 等が知ら れている。
    [0009] しかしながら、 上記製造方法の中には、 工程数が多く かつ 高価な試薬を原料と して用いるものが多い。 また、 その収率 も低く 、 経済性に欠けるため、 工業的生産には適さない。 発 明 の
    [0010] この発明は、 上記問題点を解決するためになされたもので あり、 2' , 3' -ジデォキン - 2' , 3' -ジデヒ ドロヌ ク レオ シ ド類 を簡便に、 かつ安価に製造することが可能な方法を提供する こ とを目的とする。
    [0011] 本発明者らは、 上記課題を達成するため鋭意研究を重ねた 詰果、 この発明の方法を見出すに至った。
    [0012] この発明の 2' , 3' -ジデ才キシ - 2' , 3' -ジデヒ ドロヌ ク レオ シ ド類の製造.方法は、
    [0013] a ) 下記一般式 （ Π ) で表わされる リ ボヌ ク レオシ ド誘導 体
    [0014] ( Π ) (式中、 R 1 は保 ϋ基を有する こ と もある水酸基、 R 2 は置 換基を有する こ と もあるアルキル基も し く はフ エニル基、 Β はプリ ンまたはビリ ミ ジ ン核酸塩基を表わす）
    [0015] を触媒の存在下で酸無水物と反応させて下記一般式 （ Π ) で 表わされる中間体を得る工程と、
    [0016]
    [0017] (式中、 R 1 は保護基を有する こ と もある水酸基、 R 3 は置 換基を有する こ と もあるアルキル基も し く はフ ヱニル基、 B はプリ ンおよびビリ ミ ジ ン核酸塩基を表わす）
    [0018] b ) 上記工程 a ) で得られた一般式 （ΙΠ ) で表わされる中 間体を、 中性も し く は塩基性条件下で脱炭酸処理して、 下記 —般式 （ I ) で表わされる 2' , 3' -ジデォキン - , 3' -ジデヒ ドロヌ ク レオ シ ドを得る工程とを具備する。
    [0019]
    [0020] (式中、 は保護基を有する こ と もある水 基、 および B はプリ ンまたはピリ ミ ジン核酸塩基を表わす） 図面の簡単な説明
    [0021] 第 1図はこの発明の実施列 2における各物質の割合の経時 変化を示すグラフ、 第 2図はこの発明の実施^ 3における各 物質の割合の経時変化を示すグラフ、 第 3図は比較列 1 にお ける各物質の割合の経時変化を示すグラフ、 第 4図は比較列 2における各物質の割合の経時変化を示すグラフ、 第 5 A図な いし第 5 C図は比較例 3における各物質の割合の経時変化を示 すグラフ、 第 6図は比較例 4における各物質の割合の経時変 化を示すグラフ、 第 7図は比較^ 5における各物質の割合の 経時変化を示すグラフ、 第 8 A図および第 S B図は比較列 6にお ける各物質の割合の経時変化を示すグラフである。
    [0022] 発明を実施するための最良の形態 この発明の製造方法において、 出発物質と して用いられる 一般式 （ Π ) で表わされる リ ボヌ ク レオシ ド誘導体は、 天然 の、 も しく は公知の方法で調製される下記一般式 （IV ) で衷 わされる リボヌ ク レオシ ドを、 公知の方法、 列えばテ トラへ ドロ ン、 23、 230 1 ( 1967 ) に記載の方法で変換するこ とによ り得ることができる。
    [0023] (式中、 R 1 は保護基を有する こ と もある水酸基、 B はプリ ンまたはピ リ ミ ジ ン核酸塩基を表わす）
    [0024] —般式 （ H ) で表わされる リ ボヌ ク レオ シ ド誘導体におい て、 R 1 は保護基を有する こ と もある水酸基である。 こ こで、 保護基と しては、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 ビバロイル 基、 ベンゾィル基等のァ シル基、 ト リ チル基等のァラルキル 基、 エ トキシカルボニル基、 卜ブ トキシカルボニル基等のァ ルキルカルボニル基、 フ エ ノ キ シ力ルボ二ル基等のァ リ 一 ル カルボニル基、 卜ブチルジメ チルシ リ ル基等の ト リ オルガノ シ リ ル基等を挙げる こ とができ るが、 これらに限定される も のではない。 また、 これらの保護基がさ らにフ ヱニル基を有 する場合には、 置換基と してハロゲン原子、 アルキル基、 二 ト ロ基、 アルコキシ基等を有する置換フ ヱニル基であっても よい。
    [0025] また、 一般式 （ Π ) で表わされる リ ボヌ ク レオ シ ド誘導体 において、 R 2 はメ チル基、 ェチル基等のアルキル基、 また は置換基を有する こ と もあるフ ユ二ル基を示す。
    [0026] さ らに、 一般式 （ Π ) で表わされる リ ボヌ ク レオ シ ド誘導 体において、 B はピリ ミ ジン塩基またはプリ ン塩基からなる —迚の塩基群を示す。 こ こで、 ビリ ミ ジ ン塩基と しては、 ゥ ラ シノレ、 シ ト シ ン、 チ ミ ン、 5 -フノレオ ロ ウ ラ シノレ、 5 -ク ロ 口 ゥ ラ シル、 5 -ブロモウ ラ シノレ、 5—ョ 一 ドウ ラ シル、 5 -ェチル ゥ ラ シノレ、 5 - ト リ フノレオ ロ メ チノレゥ ラ シノレ、 5 -力 ノレホ'キ ン ヮ ラ シル等を挙げる こ とができ、 プリ ン塩基と しては、 アデ二 ン、 グァニン、 ヒボキサンチン、 キサンチ ン、 2 -ク ロ 口プリ ン、 6-ク ロ 口プリ ン、 2, 6-ジク ロ ロプリ ン、 2-ァ ミ ノ -ら- ク ロロプリ ン、 2, 6-ジァ ミ ノ プリ ン、 6-メ ノレカプ トプリ ン、 6- メ チルチオプリ ン、 2-ア ミ ノ プリ ン等を挙げる こ とができる が、 これらに限定される ものではない。
    [0027] この発明の製造方法においては、 上述のよ う に、 リ ボヌ ク レオシ ド誘導体 （ Π ) と酸無水物とを反応させて中間体 （m) を得 （工程 （ a ) ) 、 その後、 加熱等で脱炭酸する こ とによ り 2' , 3' -ジデォキン - 2' , 3; -ジデヒ ドロヌ ク レオシ ドを得る
    [0028] (工程 （b ) ) 。 この際、 工程 （a ) は触媒の存在下で行な い、 工程 （b ) は塩基の添加等により遊離の酸を中和して中 性も し く は塩基性条件下で脱炭酸を行なう こ とによ り、 目的 の 2' , 3にジデォキシ - 2' , 3' -ジデヒ ドロヌ ク レオシ ド類 ( I ) を高収率で得る こ とができ る。
    [0029] 工程 （ a ) および （ b ) のいずれにおいても、 反応は Gな い し 200 での温度で、 30分ないし 24時間行な う。
    [0030] 工程 （ a ) において出発物質の リ ボヌ ク レオ シ ド誘導体
    [0031] ( Π ) との反応に用いる酸無水物と しては、 無水酢酸、 無水 ク ロ口酢酸、 無水ジク ロ ロ酢酸、 無水 ト リ ク ロ 口酢酸、 無水 ト リ フロォ口酢酸、 無水安息香酸、 無水プロ ピオ ン骹等を挙 げる こ とができる。 これらの酸無水物は、 単独で、 も し く は 必要に応じて他の溶媒、 例えばキシ レ ン、 K-ジメ チルホル ムア ミ ド、 酢酸プチル'、 ニ ト ロベンゼンとの混台物と 'し て用 いる こ とができ る。
    [0032] 中間体 （m) における R3 は、 上記酸無水物の- 役: のァ シル基部分を意味する。 また、 工程 （ a ) において用いられる触媒と しては、 列え ば、 含水酸化ジルコニウム、 含水酸化チタニウム、 含水 §£-化 アル ミ ニウム、 含水酸化スズ、 酸化チタ ン、 ¾化ジルコニゥ ム、 シ リ 力ゲル、 アル ミ ナ、 ゼォライ ト等の固体酸、 I'F : , プロ ピオ ン酸、 ト シル酸等の有機酸、 塩酸、 硫¾、 リ ン酸等 の鉱酸、 または酸性イオ ン交換樹脂を好適に使用する こ とが でき る。 と り わけ含水酸化ジルコニウムを用いる こ とが好ま し く 、 中間体 （Π ) を短時間で反応系内に蓄積させる こ とが でき る。 なお、 この工程 ( a ) の反応は無触媒下でも il行し 得るが、 その場合は従来の方法と同様に中間体 （m ) の生成 が極めて遅い。 中間体 （m ) の生成と同時に、 こ の中間体 ( m ) からは目的とする 2' , 3' -ジデォキシ - 2' , 3 ' -ジデヒ ド ロヌ ク レオ シ ド （ I ) が逐次的に生成するが、 生成した 2' , 3' -ジデォキシ - 2' , 3' -ジデヒ ロヌ ク レオ シ ド （ I ) は系 内に存在する酸によ ってグリ コ シ ド結合が切断され分解 して しま う。 したがって、 中間体 （H ) を生成する反応はよ り ¾ い時間で完了させる こ とが好ま し く 、 反応時間が長く なるに ¾い収率が低下する。
    [0033] 工程 （ a ) において生成した中間体 （m ) は、 次いで、 ェ 程 （ b ) において脱炭酸処理され、 目的の 2' , 3 -ジデォキ ン
    [0034] - 2' , 3' -ジデヒ ドロヌ ク レオ シ ド （ I ) に変換される。
    [0035] この工程 （ b ) の脱炭酸処 ί は、 上述のよ う に、 ii Sを添 加するなどして中性も し く は塩 S性に した反応系で行 われ る。 これは、 酸性祭件下においてはヌ ク レオ シ ドのグ リ 二 シ ド結合が切断され、 塩基と粧とに分解して しま う ためである c δ
    [0036] したがって、 ここでいう中性も しく は塩基性とは酸性ではな い状態を指すものである力く、 反応を実施する上で一時的に酸 性になる ものまでも否定する ものではない。 ここで反応系を 中性も しく は塩基性とするために添加する塩基と しては、 ト リエチルァ ミ ン、 η -ト リ ブチルァ ミ ン、 ピリ ジン等のァ ミ ン、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 ナ ト リ ウムエ トキン ド等の金属アル コキシ ド、 塩基性ィォン交換樹脂、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 水 酸化ナ ト リ ウム等の無機塩基等を用いるこ とができる。 この ような中性も しく は塩基性条件下においては、 リ ボヌ ク レオ シ ド誘導体 （π) は酸無水物とは反応せず、 中間体 （m) の 生成は停止する。
    [0037] 反応終了後、 抽出法、 再結晶法等の常法によって精製し、 必要に応じて脱保 siすることにより一般式 （ I ) で表わされ る 2' , 3' -ジデォキシ - 2' , 3' -ジデヒ ドロヌ ク レオシ ドが得ら - れる
    [0038] この発明による製造方法においては、 リ ボヌ ク レオシ ド誘 導体 （Π) と ¾無水物との反応を触媒の存在下で行なう こと により、 工程 （ a ) の生成物である中間体 （m) を高い収率 で得るこ とができる。
    [0039] また、 この中間体 （ΠΙ) は次に加熟により脱炭酸'処埕を受 けるが、 この際、 酸性条件下では中問体 （m) のグリ コ シ ド 結合が切断されて一般式 （m) において Bで表わされるプリ ンもしく はピリ ミ ジン塩-甚が分離してしま う。 この発明の製 造方法においては、 液性を中性も しく は塩 ®性とする こ とに より、 酸による中間体 （m) の分解を防ぎ、 目的の 2',3'-ジ デォキシ - 2' , 3' -ジデヒ ドロヌ ク レオ シ ドを高い収率で得る こ とができる。
    [0040] 以下、 この発明の実施例について説明する。
    [0041] 実施例 1
    [0042] 2' , 3' -ジデォキシ - 2' , 3' -ジデヒ ドロチ ミ ジ ンの製造
    [0043] 5-メ チルゥ リ ジ ン 2.00 £· (7. 75mmo 1 ) をオル トギ¾メ チ ル Ulm!に懸濁 し、 P- トルエ ンスルホ ン酸水和物 ΰ2 ε
    [0044] (0. llmmol) を加えて室温で一晩撹拌した。 次いで、 この液 を 28 %ナ ト リ ゥムメ トキシ ドメ タ ノ —ル溶液 2 i で中和した 後、 减圧下で溶媒を除去し、 得られた残渣に無水^^に , 1を 加えて 10CTCで 1時間加熱した。 次に、 この液に含水 ¾化ジ ルコニゥム 1, 5G を添加して 130°Cで 3時間加熱し、 さ ら に n-ト リ プチルァ ミ ン 6mlを添加して 130 で 4時間反応さ せた。 反応後、 室溫に冷却し、 炭酸ナ ト リ ウム水溶液に注い でク ロ 口ホルムで 3回抽出 した。 得られた抽出溶液を^圧下 で濃縮し、 残渣に 25%ア ンモニア水 30m 1を加えて室 ^で一晩 撹拌した。 この溶液をへキサンで洗浄した後、 减圧下で溶媒 を留去した。 得られた残澄をシ リ カゲルカラ ムク ロマ ト グラ フィ （ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ール = 20 ： 】 ） を用いて精製し 目的とする 2' , 3' -ジデォキシ - 2' , 3' -ジデヒ ド口チ ミ ジ ン
    [0045] 1. 50 ε (6. 69ミ リ モル） を得た。 収率は 86%であった c 融点 ： 164 - 166 V (分解）
    [0046] 実施 2
    [0047] 出発物質と しての 5' -0-ァセチル -2' , 3' - 0-メ トキシメ チ リ デンゥ リ ジ ン ΰ. 5mm 01に無フ K ('f- 1. 5m 1を加え、 : !：てで 1時間加熱した。 次いで、 この液に含水酸化ジルコニウム 0. 1 0 g"を添加して 1 3 (TCで加熱し、 1時間後に ト リ ェチル ァ ミ ン 1. 5m 1を添加してさ らに加熱した。 含水豉化ジルコニ ゥムを添加した時点からの、 反応系における出発物質、 中間 体、 生成物、 および分解生成物が存在する割合を経時的に測 定した。 その結果を第 1図に示す。 この図において、 ^ は 反応系における各物質が存在する割合を示し、 横 ¾は含水鼓 化ジルコニゥムを添加した時点からの経過時間を示す。 また グラフ中の各ブロ ッ トに用いられる符号は、 それぞれ以下の ものを表わす。
    [0048] 一 - ： 出発物質
    [0049] x一 ： 中間体
    [0050]
    [0051] 一〇 - ： 生成物
    [0052] 一 □ 一 ： ァセチル化した生成物
    [0053] Ac.O
    [0054] -厶 - ： 分解生成物
    [0055]
    [0056] Ac
    [0057] これらの符号は、 第 2図以降の図においても同様の意味で用 いら ^る。
    [0058] 実施例 3
    [0059] 含水酸化ジルコニゥムを添加した後、 ト リ ェチルァ ミ ン 1. 5 m lを 1時間毎に添加した以外は、 実施例 2 と同様の操作 を行ない、 各物質の割合の経時変化を測定した。 その結果を 第 2図に示す。
    [0060] 第 1図および第 2図より明らかなよ うに、 ア ミ ンを 1回し か添加しない場合には 3時間後にすでに分解生成物が検出さ れるのに対して、 1時間毎にア ミ ンを添加した場合には 5時 間をこえるまで分解生成物は検出されない。 これは、 添加し たァ ミ ンが、 中間体の生成の際に生じる酢酸による中和で消 費されてしまい、 反応液の液性を中性も しく は塩基性に保つ ことが困難になるためである。
    [0061] 比較例 1
    [0062] ァ ミ ン無添加
    [0063] ト リェチルア ミ ンを添加しないこと以外は実施^ 2 と同様 の操作を行ない、 各物質の割合を経時的に測定した。 その ¾ 果を第 3図に示す。
    [0064] 比較例 2
    [0065] ァ ミ ン無添加
    [0066] 無水酢酸の使用量を 4.0πι1、 含水酸化ジルコニウムの使用 量を 0.50 £·と した以外は比較例 1 と同様の操作を行ない、 各物質の割合を経時的に測定した。 その結果を第 4図に示す, 比較例 3
    [0067] ァ _ミ ン無添加
    [0068] 無水酢酸の使用量を 4. Oralと し、 反応温度を 〗20て、 130 Cおよび 140°Cの 3迎りで行なった以外は比較例 1 と同様の 操作を行ない、 各物質の割合を経時的に測定した。 それぞれ の結果を第 5A図ないし第 5C図に示す。
    [0069] 比較例 4
    [0070] ァ ミ ン無添加、 二酸化ゲイ索使用
    [0071] 無水酢酸の使用量を 4. Oralと し、 触媒と して二酸化ケイ素 を用いた以外は比較^ 1 と同様の操作を行ない、 各物質の割 合を経時的に測定した。 その結果を第 6図に示す。
    [0072] 比蛟例 5
    [0073] ァ丄ン 添プ
    [0074] ト リェチルァ ミ ンを添加せず、 触媒と して 3当量の酢 を 用いた以外は実施例 2と同様の操作を行ない、 各物質の割合 を絰時的に測定した。 その結菜を筇 7図に示す。
    [0075] 比 $交例 6
    [0076] ァ ミ ン、 触媒無添加
    [0077] 無水酢酸の使用量を 4.0mlと し、 触媒と しての fl乍眩を Ήい ず、 反応温度を 1 2 (TCおよび 1 30。Cの 2通りで行なったこ と 以外は比較例 5と同様の操作を行ない、 各物質の割合を経時 的に測定した。 それぞれの結果を第 8 A図および第 8 S図に示す。 第 8A図および第 8 B図に示すように、 触媒を使用しない場合 には出発物質の減少速度が小さい。 すなわち、 出発物質から 中間体への変換が遅いことが明らかである。 これに対して、 含水酸化ジルコニウムを触媒と して用いた第 1図ないし第 5 C 図においては、 出発物質の量が急速に減少し、 中間体が形成 されているのが見出せる。 なお、 触媒と して二酸化ケイ素を 用いた場合 （第 6図） および酢酸を用いた場合 （第 7図） に は、 出発物質の減少速度は多少增加するものの、 その増加の 幅は ヽさい。
    [0078] また、 第 3図ないし第 5 C図に示すように、 触媒と して含水 酸化ジルコニウムを用いた場合であっても、 ア ミ ンを添加し ない場合には反応開始後短時間で分解生成物が検出さ.れ、 し かも目的とする生成物の割合が短時間で一定になるかも しぐ は減少してしまい、 それと共に分解生成物の割合が急激に增 加している。 これに対してア ミ ンを添加した場合には、 第 1 図および第 2図に示すように、 反応を開始した後比較的長時 間にわたつてに分解生成物が検出されず、 目的とする生成物 の增加は長時間維持されて分解生成物の增加も穩やかである。
    [0079] 実施例 4
    [0080] 5' - 0-ァセチル - 2' , V -ジデォキシ - ΐ , 3' -ジデヒ ド口—ィ ノ シンの 造
    [0081] 出発物蜇と しての 5' - 0 -ァセチル - 2' , 3' - 0- トキシメ チ リ デンイノ シン 0. 9mrao!に無水酢酸 3. Omlを加え、 100°Cで 1 時間加熱した。 次いで、 この液に含水酸化ジルコニウム （ H Z 0 ) 200mgを添加して 130 Cで加熱し、 ΰ. 5時間後に n -ト リ ブチルァ ミ ン 3. Om 1を添加してさ らに加熱するこ とによ り
    [0082] 5' - 0-ァセチル - 2 '、 3' - ジデォキシ - 2' , 3' -ジデヒ ドロイノ シ ンを得た。 n -ト リ ブチルア ミ ンを添加した時点から
    [0083] 0. 5時間後の 5' -0-ァセチル -2' , 3' -ジデォキン -2' , 3' -ジ デヒ ドロ イ ノ シ ンの収率は 19 %であ っ た。
    [0084] 実施例 5〜7
    [0085] 使用した触媒、 および触媒を添加した後 π-ト リ プチルァ ミ ンを添加するまでの反応時間をそれぞれ第 1表に示す塩基お よび時間に変更した以外は実施例 4 と同様の操作を行ない、 5' -0 -ァセチル -ΐ , 3' -ジデォキシ -2' , 3' -ジデヒ ドロイ ノ シンを得た。 各々の収率を第 1表に併記する。 なお、 この実 施列においては、 Η Τ 0は含水酸化チタニウムを、 および S Κ 1 Βは市販の酸性イオ ン交換樹脂をそれぞれ表わす。 また、 宾施例らにおいては未処理の S i 02 を通常の 3倍量使用 し た。
    [0086] 第 1表
    [0087] 実施例 8および 9
    [0088] 添加する塩基と して 2, 6-ルチジンを使用し、 H Z 0を添加 した後塩基を添加するまでの時間を 1. G時間と した以外は実 施例 4 と同様にして実施例 8を、 また、 添加する塩基と して 2-ジメチルア ミ ノ ビリ ジン （ 2- D ίνί A P ) を使用した以外は 実施例 4 と同様にして実施 9をそれぞれ行ない、 5' - 0-ァ セチル -2' , 3' -ジデォキシ -2' , 3' -ジデヒ ドロイ ノ シ ンを得 た。 収率は、 爽施 8において 4%、 実施例 9において 4% であった。
    [0089] 実施例 10〜 13
    [0090] H Z 0を添加した後 n -ト リ ブチルァ ミ ンを添加するまでの 反応温度および反応時間 ) 、 並びに π-ト リ プチルァ ミ ンを添加した後収率を測定するまでの時間 （T 2 ) をそれぞ れ第 2表に示す温度および時問に変更した以外は実施列 4 と 同様の操作を行ない、 5' - 0-ァセチル _2' , 3' -ジデォキシ
    [0091] -2' , 3' -ジデヒ ドロイ ノ シンを得た。 ただし、 実施 ί列 10にお いては、 ァ ミ ン添加後 1. 0峙間で、 温度を 13G に昇 した ( 各々の収率を第 2表に併記する 第 2表
    [0092] 実施例 14〜 Π
    [0093] 溶媒と して、 無水酢酸の代わりに、 筇 3表に示す量の無水 酢酸 （Ac 2 0)およびニ ト ロベ ンゼン （PhN02 ) をそれぞれ含 む混合液を使用した以外は実施 4 と同様の操作を行ない、 5' - 0 -ァセチル - 2' , 3' -ジデォキン - 2' , 3' -ジデヒ ドロ イ ノ シンを得た。 ただし、 実施^ 14においては、 H Z Oを添加し た後 n -ト リ プチルァ ミ ンを添加するまでの反応時間を C.75 時間と し、 また、 実施 ¾17においては、 n-卜 リ プチルァ ミ ン の添加量を l. Gml ( 4. 5mmol) と した。 各々の収率を第 3表 に併記する。 3
    [0094] 実施例 18
    [0095] 溶媒と して、 無水酢酸の代わりに無水プロ ピオン酸 3. Oml を使用する以外は実施例 4と同様の操作を行ない、 5' - 0-ァ セチル -2' , 3' -ジデォキシ -2' , 3' -ジデヒ ドロイ ノ シ ンを得 た。 収率は、 21%であつた。
    [0096] 比較冽 7
    [0097] 触媒を用いず、 かつ反応開始から 5時間後に π-ト リ ブチル 了 ミ ンを添加したことを除いて実施例 4と同様の操作を行な い、 5' _ 0-ァセチル - 2' , 3' -ジデォキシ _ 2' , 3' -ジデヒ ド口 イ ノ シンを製造した。 収率は 0.5%であった。
    [0098] 実施例 19
    [0099] 出発物蜇と しての 5' -0-ジメ トキシメ チル -2', 3' -0-メ ト キシメ チ リデンイノ シン 0.9mmolに無水酢酸 3.0mlを加え、 100°Cで 1時問加熱した。 次いで、 この液に H Z O 4U0tuを 添加して 130 Cで加熱し、 1. G時間後にさ らに H Z 0 200mg を添加した。 H Z 0の最初の添加から 1.5 時 H 後に n-ト リ ブ チルァ ミ ン 3. を添加してさ らに加熱することにより 5' - 0-ァセチル - 2' , 3' -ジデォキシ - 2' , 3' -ジデヒ ドロイ ノ シ ン を得た。 η -ト リ プチルァ ミ ンを添加した時点から 0. 5時問後 の 5' -0-ァセチル -2' , 3' -ジデォキシ -2' , 3' -ジデヒ ドロイ ノ シンの収率は 16 %であった。
    [0100] 実施例 20
    [0101] 出発物質と しての 5' -0-ァセチル -2' , 3' -0-エ トキシメ チ リ デンイ ノ シン 0. 9關 olに無水酢酸 3. Onilを加え、 lOiTCで 1時問加熱した。 次いで、 この液に H Z O 20ΰπ^を添加して 13(TCで加熱し、 0. 5 時間後に n-ト リ プチルァ ミ ン 3. Omlを 添加してさ らに加熱する こ とによ り 5' - 0-ァセチル -2' , 3' - ジデォキシ - 2' , 3' -ジデヒ ドロイ ノ シ ンを得た。 n - ト リ ブチ ルァ ミ ンを添加した時点から 0. 5時間後の 5' -0-ァセチル
    [0102] -2' , 3' -ジデ才キシ -2' , 3' -ジデヒ ドロイ ノ シ ンの収率は 21 %であった。
    [0103] 実施例 21
    [0104] 5' -0- (ρ-ク ロ 口べンゾィノレ） -2' , 3' -ジデォキシ -2 , 3' - ジデヒ ドロイ ノ シンの製造
    [0105] 出発物質と しての 5' -0- (P-ク ロ口べンゾィル） -2' , 3' - 0-メ トキシメ チ リ デンイ ノ シン 0.45關 olに無水酢酸 1. 5mlを 加え、 100°Cで 1時問加熟した。 次いで、 この液に H Z 0 lOOnigを添加して 130 で加熱し、 1. 25時問後に n-卜 リ プチ ルア ミ ン i. 5.H 1を添加してさ らに加熟する こ とによ り 5' - 0-
    [0106] ( P -ク ロ 口べンゾィノレ） - 2' , 3' -ジデォキシ - 2 , 3' -ジデヒ ド口イ ノ シ ンを得た。 n - ト リ プチルァ ミ ンを添加した時点か ら 0. 25時間後の 5' -0- ( -ク ロ 口べンゾィル） -2 , 3 -ジデ ォキシ - 2' , 3' -ジデヒ ドロイ ノ シンの収率は 11 %であった c 実施例 22
    [0107] 使用する触媒、 および触媒を添加した後 η -ト リ ブ'チルァ ミ ンを添加するまでの反応時間をそれぞれ筇 4表に示す触媒お よび時問に変更した以外は実施例 21と同様の操作を行ない、 それぞれ 5' -0- 〔 ρ -ク ロ 口べンゾィノレ） - 2' , 3' -ジデォキシ - 2' , 3' -ジデヒ ド口ィ ノ シ ンを た。 各々の収率を苐 4衷に 併記する。 なお、 衷中の Η Ζ 0および Η Τ 0は前記と同様の 意味である。 第 4表
    [0108] 比較 8
    [0109] ¾]>媒を用いず、 反応の開始から 5時間後に π -ト リ ブチルァ ミ ンを添加したことを除いて実施例 21と同様の操作を行ない 5' -0- ( ク ロ 口べンゾィル） -2' , 3' -ジデォキシ - 2' .3' - ジデヒ ドロイ ノ シ ンを製造した。 収率は 0.7 %であった。
    [0110] 実施^ 23
    [0111] _5' _ 0 - (卜ブチノレジフ エ二ノレシ リ ノレ） — - 2' , 3' -ジデ才キシ - 2' , 3' -ジデヒ ドロイ ノ シンの製造
    [0112] 出発物質と しての 5' -0- (卜ブチルジフ ヱ二ルシ リ ル） -2' , 3' -0-メ トキシメ チ リ デンイ ノ シ ン 0.45mniolに無水 ^鼓 1. 5mlを加え、 lOiTCで 1時間加熱した。 次いで、 この液に H Z O lOOmgを添加して 130でで加熱し、 0. 75時問後に π-ト リ プチルァ ミ ン 1. 5mlを添加してさ らに加熱する こ とにより 5' -0- ( t -プチルジフ エニルシ リ ル） - 2' .3" -ジデォキ シ - 2' , 3' -ジデヒ ドロイ ノ シ ンを得た。 n - 卜 リ ブチルァ ミ ンを 添加した時点から 0.5時間後の 5' -0- (いプチルジフ ヱニル シ リ ル） - 2' , 3' -ジデォキシ - 2' , 3' -ジデヒ ドロイ ノ シ ンの 収率は Π %であった。
    [0113] 実施例^〜 32
    [0114] それぞれ、 H Z 0の代わり に第 5表に示す触媒を用い、 か つ触媒添加から π -ト リ ブチルァ ミ ンの添加までの反応時間を 第 5表に示す時間と した以外は実施例 23と同様の操作を行な い、 5' -0- ( t-ブチノレジフ エニノレ シ リ ル） -2 , 3' -ジデォキ シ -2' , 3' -ジデヒ ドロイ ノ シ ンを得た。 各々の収率を笫 5表 に併記する。 なお、 実施例 27においては、 触媒と し て未処煙 の Si02 を通^の 3倍量使用 した。 また、 突施列 において 使用 した Ti02 はルチル型である。 なお、 第 5表において、 H A 0は含水酸化アル ミ ニウム、 H S n 0は含水 § 化スズ、 A c 0 Iiは酢酸、 および M S 4 Aはモレキュラ ー シーブ 4 A (市販のゼォライ ト） をそれぞれ表わす。 第 5表
    [0115] 実施例 33〜35
    [0116] 溶媒と して、 無水酢酸の代わりにそれぞれ筇 6表に示す量 の無水酢酸 （Ac2 0)およびキシレンを含む混合液を使用し、 かつ H Z 0を添加した後 π -ト リ プチルァ ミ ンの添加までの反 応時間を 1時問と した以外は実施例 23と同様の操作を行ない.
    [0117] 5' -0- (卜プチルジフエニルシ リ ル） -2' , 3' -ジデォキシ
    [0118] - 2' , 3' -ジデヒ ドロイ ノ シンを得た。 第 6表
    [0119] 荚施^ 36
    [0120] 溶媒と して、 無水酢酸の代わり に無水酢酸 2.25ramolとキシ レ ン 1.3tnlとを含む混合液を使用 し、 触媒と して酸性ィォ ン 交換樹脂を用い、 さ らに触媒を添加した後 n - 卜 リ プチルァ ミ ンの添加までの反応時間を 3時問と した以外は実施列 23と同 様の操作を行ない、 5' -0 - （ 1-ブチルジフ ヱ二ルシ リ ノレ）
    [0121] -2' , 3' -ジデォキシ -2' , 3' -ジデヒ ドロイ ノ シ ンを得.た c 収 率は 21 %であった。
    [0122] 実施列 37〜39
    [0123] 溶媒と して、 無水舴 Mの代わり に無水舴酸 2. 25ram 01と キ シ レ ン 1. 3mlとを含む混合液を使用 し、 かつ H Z Oを添加した 後塩 Sを添加する までの反応時問を 0.5時間と し、 さ らに、 n-ト リ プチルァ ミ ンの代わり にそれぞれ^ 7表に示す Jii :を 使用 した以外は実施例 23と同様の操作を行ない、 5' -0- い - ブチルジフ エニルシ リ ル） - 2' , 3' -ジデォキシ -2 , 3' -ジデ ヒ ドロイ ノ シンを得た。 各々の収率を第 7表に 'i:記す-る c 第 7表
    [0124] 実施列 40〜44
    [0125] それぞれ溶媒と して、 無水酢酸の代わり に無水^骹 2. 25R mo 1 とキシレ ン 1.3mlとを含む混合液を使用 し、 H Z Oを添 加した後 n-ト リ プチルァ ミ ンを添加するまでの反応温度およ び反応時間をそれぞれ第 8表に示す温度および時間に変更し た以外は実施例 23と同様の操作を行ない、 5' -0- (卜ブチル ジフヱ二ルシ リル） -2' , 3' -ジデォキシ -2' , 3' -ジデヒ ド口 イ ノ シンを得た。 ただし、 実施例 44においては、 π-ト リ プチ ルァ ミ ンの添加量を 0. 5ml (2. 25mmo I) と した。 各々の収率 を第 8表に併記する。 · 第 8表
    [0126] 実施例 反応温度 反応時間 収率
    [0127] C) (時間 ) {% )
    [0128] 40 100 1. 5 2
    [0129] 41 11-0 1. 0 15
    [0130] 42 120 1. 0 2S
    [0131] 43 140 0. 5 S
    [0132] 44 130 0. 5 Ί 比較例 9
    [0133] 触媒を用いず、 π -ト リ プチルァ ミ ンの添加量を 3. Omlと し たこ とを除いて実施例 23と同様の操作を行ない、 反応開始か ら 6.0時間後の 5' -0- (卜プチルジフヱニルシ リル）
    [0134] - 2' , 3' -ジデォキシ - 2' , 3' -ジデヒ ドロイ ノ シ ンの生成量を 測定した。 得られた収率は 1%であった。
    [0135] 比較^ 10
    [0136] 溶媒と して、 無水酢酸の代わり に無水酢酸 2.25πιπιο1とキシ レン 1.3mlとの混合液を使用 し、 n -ト リ プチルァ ミ ンの添加 量を 3. Omlと し、 かつ触媒を使用 しないこ とを除いて実施洌 23と同様の操作を行ない、 反応開始から 5. Q時間後の 5' -0- (卜プチルジフ エニルシ リル） - 2' , 3' -ジデ才キシ - 2' , 3' - ジデヒ ドロイ ノ シ ンの生成量を測定した。 得られた収率は 1 %であった。
    [0137] 実施例 45
    [0138] N6 - 5' -0- ジベンジル -2' , Ύ -ジデォキシ - 2' , 3' -ジデヒ ドロアデノ シンの製造
    [0139] N6 - 5' -0- ジベンジル -2', 3' -メ トキシメ チ リ デンアデ ノ シ ン 490mg ( 1.0ミ リ モル） を無水酢酸 1. Gnlに溶解した, この溶液に含水酸化ジルコニウム 200 mgを添加し、 lOITCで
    [0140] 3.5時間加熱した。 加熱後、 ト リ - π- プチルァ ミ ン l. Gmlを 添加し、 さ らに 130でで 3.5時間加熱する こ とによ り、 目的 とする N6 - 5' -0- ジベンジノレ -2' , 3' -ジデォキシ - 2 3' - ジデヒ ドロアデノ シンを得た。 高速液体ク ロマ ト グラ フ ィ
    [0141] (H P L C ) によ り、 収率が 58%である こ とを確認した。 1 H - N M R ( o ρρηκ C Ό C Q 3 ) ：
    [0142] 8. 42 ( 1H, s , base) 、 7. 96 ( 1H, s , base) 、 7. 35- 7.20 ( 10H, m、 Pli) 、 ？. 15 (1H, m， - H) 、 6. 36 ( 1H, ddd, J = 1.6Hz, 1.7Hz, 6. OHz, 2' -H) 、 6. 02 ( 1H, ddd, J = 1.5Hz, 2.2Hz, 6. OH2, 3' -H) 、 5. 5-4, 9 (3H, bs， N-CH2 および NH ) s 5. 05 ( 1H, ra, 4' -H) 、 4, 47 (2H, m, 5' -H) 、 3. 61 C2H, d , J = 3.7Hz, 0-CH2 )
    [0143] 比較例 11
    [0144] N6 - 5' -0- ジァセチル - 2' , 3' -メ トキシメ チ リ デンアデ ノ シ ン 390mg ( 1. Gミ リ モル） を無水酢酸 l. Dmlに溶解し、 以下実施例 45と同様の操作を行なった。 その結果、 目的とす る N6 _ 5' -0- ジベンジル -2' , 3' -ジデォキシ -2' , 3' -ジデ ヒ ドロアデノ シ ンは生成されなかった。
    [0145] 実施例 46
    [0146] 5' -0 - _ベンジル - 2' , 3' -ジデォキシ -2'丄 3'ニジデヒ ド口 ^_ノ シンの製造方法
    [0147] 5' -0- ベンジル -2' , 3' _メ トキシメ チ リ デンイ ノ シ ン " 10 rag ( 1. Gミ リ'モル） を無水酢酸 l. Gmlに溶解し、 以下実施例 ^と同様の操作を行なった。 その結果、 目的とする 5' - 0- ベ ンジル -2' , 3' -ジデォキシ - 2' , 3' -ジデヒ ドロイ ノ シンを 4S %の収率で得た。
    [0148] 1 H - N M R C o ms C D C J 3 ) ：
    [0149] 8. 06 (ΙΗ' s , base) 、 7.91 ( 1H, s , b= se) 、 7. 36- 7. 30 m , Ph) 、 6. 99 ( 1H, m, Γ -H) 、 6.40 ( 1H, m ,
    [0150] 2' -H) 、 6. 12 (1H, m, 3' -H) 、 5. 27 (2H, s， CH, ) 、 5.16 ( 1H, m , - H) 、 4.30 ( 1H, dd， J = 3.6Hz, 12.4Hz, 5' -Ha ) 、 4.23 ( 1H, dd, J = 3.2Hz, 12.4 Hz, 5' -Hb )
    [0151] 以上のよ う に、 この発明の製造方法においては、 高価な試 薬や取扱上危険な薬品の使用を必要とせず、 2', 3' -ジデォキ シ - 2' , 3' -ジデヒ ドロヌ ク レオシ ド類を簡便に、 かつ安価に 製造する こ とが可能になる。
    权利要求:
    Claims2 S 求 の 範 囲
    1. 下記一般式 （ I ) で表わされる 2' , 3' -ジデォキシ -2' , 3' -ジデヒ ドロヌ ク レオシ ド類の製造方法であつて、 a ) 下記一般式 （ Π ) で表わされる リ ボヌ ク レオシ ド誘導体
    。青 H
    R
    (式中、 R 1 は保護基を有するこ と もある水酸基、 R 2 は置 換基を有すること もあるアルキル基も しく はフ ニc '二ル基、 B はプリ ンまたはビリ ミ ジン核酸塩基を表わす）
    を触媒の存在下で酸無水物と反応させて下記一般式 （m) で 表わされる中間体を得る工程と、
    (式中、 R 1 は保護基を有すること もある水酸基、 R 3 は 換基を有するこ と もあるアルキル基も し く はフ ヱニル基、 3 はプリ ンおよびピリ ミ ジン核酸塩基を衷わす） b) 上記工程 a ) で得られた一般式 （ΙΠ) で表わされる中 間体を、 中性も し く は塩基性条件下で脱炭酸処捏して、 下記 —般式 （ I ) で表わされる 2' , 3' -ジデォキシ -2'.3' -ジデヒ ドロヌ ク レオシ ドを得る工程とを具備する製造方法。
    (式中、 R 1 は保護基を有する こ と もある水酸基、 および B はプリ ンまたはピリ ミ ジ ン核酸塩基を表わす）
    2. 前記触媒が、 固体酸触媒、 有機酸、 鉱¾、 および豉 性イオ ン交換樹脂からなる群より選ばれる請求項 1記載の 2'， 3' -ジデォキシ - 2' , 3' -ジデヒ ドロヌ ク レオ ン ドの製造方 法
    3. 前記工程 （ b ) を、 ア ミ ン類、 アルコキシ ド類、 塩 基性ィォ ン交換樹脂および無機塩基類からなる群よ り選ばれ る少な く と も 1種の塩基の存在下で行な う請求项 1記 の 2' , 3' -ジデォキシ - 2' , 3' -ジデヒ ドロ ヌ ク レオ シ ドの製造方 法
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    EP0493602A4|1993-01-20|
    EP0493602A1|1992-07-08|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1992-02-20| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP US |
    1992-02-20| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): DE FR GB |
    1992-03-27| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1991911951 Country of ref document: EP |
    1992-07-08| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1991911951 Country of ref document: EP |
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